เนื่องจากกรณีการชกหน้าสมาชิกรัฐสภา ในที่ประชุมวุฒิสภา เมื่อวันที่ 2 พฤศจิกายน พ.ศ. 2547 เวลากลางวัน ระหว่างประชุมวุฒิสภา พล.ต.อ.ประทิน ได้ชกต่อยเข้าที่ใบหน้าของ นายอดุลย์ วันไชยธนวงศ์ สมาชิกวุฒิสภาจังหวัดแม่ฮ่องสอน เหตุเกิดที่อาคารรัฐสภา เนื่องจากสาเหตุที่ นายอดุลย์ลุกจากที่นั่งเดินเข้ามาในระยะประชิด เพราะมีความเห็นขัดแย้งกัน กรณีการเผยแพร่เอกสารสมุดปกเหลือง เรื่อง "ความจริงที่ตากใบ" อันเป็นรายงานเกี่ยวกับความไม่สงบในชายแดนภาคใต้ ของทีมงานที่นำวุฒิสภากลุ่มหนึ่ง นำโดย ดร.เจิมศักดิ์ ปิ่นทอง การชกหน้าทำร้ายร่างกาย ของสมาชิกวุฒิสภาด้วยกัน ในระหว่างที่มีการประชุมกัน ซึ่งได้รับการวิจารณ์อย่างกว้างขวางว่าเป็นเรื่องเสื่อมเสียอย่างยิ่งของวงการการเมืองไทย[5]

แต่ทว่า การกระทำในครั้งนี้ กลับได้รับการสนับสนุนจาก นายสนธิ ลิ้มทองกุล ผู้จัดรายการเมืองไทยรายสัปดาห์ ทางช่อง 9 โดยให้เหตุผลว่า เป็นการทำไปเพราะถูกยั่วยุก่อน และได้ยกย่อง พล.ต.อ.ประทินว่าเป็น สว.ที่เป็นกลาง[6]

ในวันที่ 8 พฤศจิกายน พ.ศ. 2547 พล.ต.อ.ประทิน ได้แสดงความรับผิดชอบจากกรณีดังกล่าวในขั้นต้น ด้วยการลาออกจากคณะกรรมการจริยธรรมของวุฒิสภา จากนั้นหลังจากที่เหตุการณ์ชกต่อยในวุฒิสภาผ่านมาได้ 1 ปี ในวันที่ 7 พฤศจิกายน พ.ศ. 2548 พล.ต.อ.ประทิน สันติประภพ ได้ประกาศลาออกจากสมาชิกภาพของ ส.ว. โดยให้เหตุผลว่า เพื่อรับผิดชอบเหตุการณ์ครั้งนั้น แต่เพื่อไม่ให้ประเทศต้องเสียเงินค่าเลือกตั้งซ่อม จึงลาออกในช่วง 6 เดือนสุดท้าย ก่อนที่วุฒิสภาจะหมดอายุลง และไม่ต้องมีเลือกตั้งใหม่ ซึ่งในกรณีนี้ต่อมา ศาลได้ยกฟ้องพล.ต.อ.ประทิน เนื่องจากเห็นว่าเป็นการป้องกันตัว เพราะคู่กรณีได้เดินเข้ามาหาก่อน[7]

จากนั้นในคืนวันที่ 13 มกราคม ต่อเนื่องถึงวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2549 พล.ต.อ.ประทิน สันติประภพ พร้อมด้วย นายสนธิ ลิ้มทองกุล, นายกล้านรงค์ จันทิก อดีตเลขาธิการคณะกรรมการป้องกันและปราบปรามการทุจริตแห่งชาติ (ปปช.), ดร.เจิมศักดิ์ ปิ่นทอง, ดร.คณิน บุญสุวรรณ, นายไชยวัฒน์ สินสุวงศ์, นายการุณ ใสงาม, นายสมาน ศรีงาม และอีกหลายคนได้นำขบวนประชาชนที่มามาร่วมฟังรายการ เมืองไทยรายสัปดาห์สัญจร กว่า 2,000 คนเดินทางจากสวนลุมพินีมายังหน้าทำเนียบรัฐบาล ซึ่งนายสนธิได้กล่าวว่าที่นำมาประชาชนมายัง ณ ที่นี่ ก็เพราะต้องการมาเป็นเพื่อนของ พล.ต.อ.ประทิน ที่ได้กล่าวไว้ก่อนเริ่มรายการ[8]

หลังจากนั้นมา พล.ต.อ.ประทิน ได้ขึ้นเวทีปราศรัยของกลุ่มพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตยอีกหลายครั้ง โดยมักขึ้นเวทีในรายการของ ดร.เจิมศักดิ์ ปิ่นทอง และได้แสดงความเห็นทางช่อง ASTV อีกหลายครั้งด้วย